Cand studiourile MGM au aparut in 1937, Hanna a devenit unul din primii membri in staff-ul de conducere si a condus multe din desenele animate "Captain and the Kids" in perioada 1938-1939, impreuna cu William Allen. In 1938, el impreuna cu Joe Barbera au devenit parteneri pentru prima data lucrand la un scurt metraj numit "Gallopin' Gals"; colaborarea lor devine permanenta anul urmator, cand ei produc pentru prima data desenele animate cu Tom si Jerry, intr-un episod numit Puss Gets The Boot. Timp de mai bine de 18 anni Hanna si Barbera au regizat mai mult de 200 de filme cu Tom si Jerry, castignad o mare popularitate si un numar de premii Oscar de-a lungul vremii. Pentru o scurta perioada care a urmat retragerii lui Fred Quimby din 1956, ei au fost in acelasi timp si producatori.

In 1957, Hanna si Barbera au luat afacerea pe cont propriu si au format "Hanna-Barbera Productions" cu scopul de a produce filme de desene animate pentru televiziune si cinematograf. Succesul primei serii de televiziune "Huckleberry Hound and Yogi Bear" i-a ajutat sa se afirme in acest domeniu, insa productia cinematografica "Loopy de Loop" a fost un esec. In anii 1960 formidabilul succes al seriei "The Flintstones" a lansat studioul in topul domeniului desenelor animate TV. Hanna-Barbera Productions a fost vandut companiei Taft Communications in 1966 pentru suma de 26 milioane dolari, in timp ce Hanna si Barbera au rams conducatorii companiei.

Hanna si Barbera au produs material de animatie intr-un ritm crescut pe masura ce televiziunea devenea o piata din ce in ce mai mare pentru produsele lor. Dintre cele mai mult de 100 de seriale de desene animate produse de Hanna-Barbera in cei 20 de ani de existenta a studioului, putine din ele sunt remarcabile. Cateva din titlurile serialelor sunt: "Atom Ant", "Magilla Gorilla", "The Perils of Penelope Pitstop", "Quickdraw McGraw", "Ruff and Ready", "Auggie Doggie and Doggie Daddy" (o imitatie a mai vechiului "Spike and Tyke" de la MGM), "Dastardly and Mutley" si "Birdman". Filme speciale sunt "Alice in Wonderland", "Jak and the Beanstalk", "Cyrano de Bergerac and Charlotte's Web".

Hanna-Barbera a fost numit "Disney-ul omului sarac", dar aceasta denumire este poate prea blanda. Nu exista nici o motivatie artistica pentru care Hanna si Barbera, care au dovedit o adevarata maiestrie in timpul glorioaselor zile la MGM, nu au putut folosi efectele animatiei moderne pentru productii de calitate in perioada lor de producatori independenti. Jay Ward si altii au dovedit ca animatia TV nu are nevoie sa fie un exercitiu atat de inspaimantator pe cat Hanna-Barbera l-a realizat. La 24 noiembrie 1977, CBS a realizat o productie numita "The Happy World of Hanna-Barbera" in care productiile curente erau puse in contrast cu cele de la MGM, mesajul fiind remarcarea in rau a desenelor animate din ultimii ani.